經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 北京時(shí)間9月27日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)（ODAC）的一場(chǎng)會(huì)議結(jié)束，歷時(shí)9個(gè)小時(shí)。這場(chǎng)會(huì)議的討論結(jié)果可能讓國(guó)內(nèi)外的PD-1類藥物市場(chǎng)大變。

會(huì)議的主題包括：PD-L1表達(dá)水平是否足以成為所討論的兩種腫瘤患者的可預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物；一線使用PD-1抑制劑治療兩種腫瘤，對(duì)PD-L1低表達(dá)水平的患者來說，獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)；是否應(yīng)該限制相應(yīng)的已獲批、未獲批PD-1抑制劑的適應(yīng)證。

被討論的兩種腫瘤分別為：HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃/胃食管交界處腺癌，不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。

討論直接涉及3家企業(yè)的4款產(chǎn)品，分別為默沙東的K藥，百時(shí)美施貴寶的O藥、伊匹木單抗，百濟(jì)神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）的替雷利珠單抗。

一般來說， PD-L1表達(dá)小于5為PD-L1低表達(dá)，PD-L1表達(dá)小于1為PD-L1陰性。投票結(jié)果顯示，專家們高票反對(duì)PD-1抑制劑一線治療PD-L1表達(dá)小于1的患者人群。換言之，專家們認(rèn)為應(yīng)該限制PD-1抑制劑在PD-L1陰性人群中的使用。

如果委員會(huì)的投票結(jié)果被FDA采納，F(xiàn)DA進(jìn)而收窄相關(guān)適應(yīng)證，中國(guó)是否會(huì)跟進(jìn)？

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌專家委員會(huì)主任委員、中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)李進(jìn)對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，PD-1抑制劑對(duì)PD-L1低表達(dá)人群的效果確實(shí)比較差，但是低表達(dá)人群也有一定生存期的延長(zhǎng)，所以中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的好幾款PD-1抑制劑的適應(yīng)證并沒有對(duì)此進(jìn)行限制。中國(guó)胃癌患者中PD-L1陰性的大約在30%，但不是每一個(gè)PD-L1表達(dá)小于1的患者都沒有效果，只是效果差一些。

李進(jìn)表示，如果他來投票，不會(huì)建議國(guó)內(nèi)收窄適應(yīng)證。

一場(chǎng)重要會(huì)議

一家有PD-1類藥物的創(chuàng)新藥企某高管向經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，其觀看了前述會(huì)議直播，因?yàn)檫@個(gè)會(huì)議可能會(huì)徹底改變PD-1類藥物的市場(chǎng)規(guī)模。

早在8 月中旬，F(xiàn)DA已經(jīng)公布了召開上述會(huì)議的計(jì)劃。根據(jù)FDA會(huì)前的公開資料，F(xiàn)DA可能考慮收窄部分PD-1抑制劑的臨床適應(yīng)證。

會(huì)議一共有13位專家參加，分上下半場(chǎng)。3家藥企的代表分別展示了自家產(chǎn)品的相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。默沙東和百時(shí)美施貴寶的代表在會(huì)上仍主張繼續(xù)保持既有的“全人群”適應(yīng)證標(biāo)簽。

從臨床數(shù)據(jù)來看，相關(guān)臨床試驗(yàn)在總體試驗(yàn)人群中均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)，但PD-L1陰性亞組分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不足以充分評(píng)估。不過，PD-1抑制劑也沒有顯示出對(duì)PD-L1陰性患者的生存有損害。

上半場(chǎng)主要討論的是HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃/胃食管交界處腺癌。已經(jīng)獲批該適應(yīng)證的是K藥和O藥，已經(jīng)提交該適應(yīng)證上市申請(qǐng)的是替雷利珠單抗。專家組們以10票反對(duì)、2票贊同、1票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為對(duì)于該適應(yīng)證，PD-L1表達(dá)小于1的患者一線接受PD-1抑制劑的獲益并不大于風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，目前獲批的所有免疫抑制劑，在胃癌中均未限制PD-L1的表達(dá)水平。

FDA 胃腸道惡性腫瘤代理臨床團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士桑德拉·卡薩克在會(huì)上表示，目前的數(shù)據(jù)并不支持對(duì)PD-L1表達(dá)小于1的患者使用PD-1抑制劑，對(duì)于PD-L1表達(dá)大于10的患者，似乎獲益更大，但也只是中等。

下半場(chǎng)主要討論的是晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。已經(jīng)獲批該適應(yīng)證的是K藥、O藥和伊匹木單抗，正申請(qǐng)?jiān)撨m應(yīng)證的是替雷利珠單抗。同樣，專家組以11票反對(duì)、1票贊同、1票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為對(duì)于該適應(yīng)證，PD-L1表達(dá)小于1的患者一線接受PD-1抑制劑的獲益并不大于風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)前述投票結(jié)果，F(xiàn)DA后續(xù)將決定是否收窄已獲批的PD-1抑制劑的適應(yīng)證范圍，對(duì)正在審評(píng)中的適應(yīng)證也會(huì)審慎考慮。

百濟(jì)神州9月27日發(fā)文回應(yīng)稱，ODAC成員通過投票推薦適用于同類所有藥物的PD-L1表達(dá)水平界定值，用于PD-1抑制劑治療前述兩類腫瘤患者，將有利于臨床醫(yī)生及其患者建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

FDA有極大可能采納ODAC的建議。2008—2015年的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA采納了78%的ODAC建議。

中國(guó)要跟進(jìn)嗎

如果FDA決定收窄相關(guān)適應(yīng)證，接下來的問題是，中國(guó)市場(chǎng)是否會(huì)跟進(jìn)？

在胃/胃食管交界處腺癌這一適應(yīng)證上，信達(dá)生物（01801.HK）的信迪利單抗和基石藥業(yè)（02616.HK）的舒格利單抗都已在國(guó)內(nèi)獲批。

在不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌這一適應(yīng)證上，除了信迪利單抗、舒格利單抗，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的卡瑞利珠單抗、復(fù)宏漢霖（02696.HK）的斯魯利單抗和君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）的特瑞普利單抗也均在國(guó)內(nèi)獲批。

前述創(chuàng)新藥企某高管表示，他密切關(guān)注直播的原因是因?yàn)椋瑖?guó)內(nèi)的相關(guān)適應(yīng)證并沒有對(duì)PD-L1表達(dá)進(jìn)行區(qū)分，而FDA代表了藥物監(jiān)管的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其決定既可能影響國(guó)內(nèi)的藥物監(jiān)管決策，后續(xù)也可能影響國(guó)內(nèi)相關(guān)藥物的“出海”狀況，最終影響的是市場(chǎng)份額的分配。

李進(jìn)的看法是，跟美國(guó)PD-1單抗藥物的價(jià)格不一樣，國(guó)內(nèi)多款PD-1單抗價(jià)格在進(jìn)口藥物的十分之一左右，醫(yī)保后的個(gè)人自付月治療費(fèi)用已經(jīng)降至幾百元，“PD-1單抗跟化療不一樣，毒性很低，即便效果很低也沒有毒性”。

李進(jìn)形容，無(wú)效的病人用PD-1就像“喝了一杯很貴的咖啡”，對(duì)治療無(wú)效，但也沒什么害處。另外，PD-L1表達(dá)小于1也不是一定沒有效果，決定PD-1抑制劑有效無(wú)效的指標(biāo)除了PD-L1的表達(dá)，還有腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、MDM2表達(dá)、MMR狀態(tài)、POLE/POLD1狀態(tài)等。所以目前沒必要專門檢測(cè)每一個(gè)患者的PD-L1表達(dá)水平。

“我個(gè)人認(rèn)為沒必要糾結(jié)PD-L1的表達(dá)水平，意義不大。我們要把注意力集中到開發(fā)新的藥物上去。”李進(jìn)表示。

受益者可能有誰(shuí)

從治療層面上來說，對(duì)于PD-1陰性、低表達(dá)人群，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為雙抗是目前的最優(yōu)解。于是，康方生物（09926.HK）的卡度尼利單抗再次進(jìn)入業(yè)內(nèi)的視野。

卡度尼利單抗是一款雙特異性抗體，靶向PD-1/CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)。9月30日，卡度尼利單抗獲批聯(lián)合化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的一線治療。針對(duì)一線胃癌全人群患者。

根據(jù)康方生物今年4月公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，中位隨訪18.69個(gè)月時(shí)，全人群里卡度尼利單抗聯(lián)合化療組的中位總生存期達(dá)到15個(gè)月（對(duì)照組為10.8個(gè)月）；PD-L1表達(dá)小于5人群的中位總生存期為14.8個(gè)月（對(duì)照組為11.1個(gè)月）；PD-L1大于等于5的人群中位總生存期尚未達(dá)到（對(duì)照組為10.6個(gè)月）。

胃癌患者的PD-L1表達(dá)水平對(duì)治療效果有很大影響，從全行業(yè)數(shù)據(jù)來看，對(duì)PD-L1表達(dá)小于5的人群，PD-1抑制劑的治療獲益是相對(duì)有限的。

卡度尼利單抗前述研究共納入610例中國(guó)患者，其中PD-L1表達(dá)小于1的患者占比為22.95%，PD-L1表達(dá)小于5的患者占比達(dá)到49.84%，占比數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于既往其他免疫療法一線胃癌Ⅲ期研究已披露數(shù)據(jù)。

從這些臨床數(shù)據(jù)來看，卡度尼利在PD-L1低表達(dá)、陰性患者中展現(xiàn)了相對(duì)不錯(cuò)的療效，這區(qū)別于現(xiàn)有的PD-1單抗聯(lián)合方案。這個(gè)產(chǎn)品也是目前唯一在PD-L1低表達(dá)、陰性患者中均展現(xiàn)不錯(cuò)療效的雙抗。

9月中旬，恒瑞醫(yī)藥SHR-1701的上市申請(qǐng)也獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，這是一款靶向PD-L1/TGF-β的雙抗，針對(duì)的適應(yīng)證是HER2陰性胃/胃食管交界處腺癌的一線治療。不過恒瑞醫(yī)藥沒有披露SHR-1701針對(duì)PD-L1表達(dá)小于5人群的相關(guān)數(shù)據(jù)。